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Nature Microbiology | 寧夏大學等多單位合作,劉金華/魏凡華揭示了流感病毒感染調控的新機制

2021-05-19

  視黃酸誘導型基因IRIG-I)受體感知細胞質病毒RNA并激活I型干擾素(IFN-I)和下游抗病毒免疫反應。 RIG-I如何結合病毒RNA以及如何調節其激活仍不清楚。 

  2021513日,中國農業大學劉金華及寧夏大學魏凡華共同通訊在Nature Microbiology 在線發表題為IFI16 directly senses viral RNA and enhances RIG-I transcription and activation to restrict influenza virus infection的研究論文,該研究使用IFI16基因敲除細胞和p204缺陷型小鼠,證明DNA感應器IFI16增強IFN-I的產生以抑制甲型流感病毒(IAV)復制。 

  IFI16通過與RIG-I啟動子直接結合并募集RNA聚合酶II來積極上調RIG-I轉錄。IFI16還通過其HINa結構域與流感病毒RNA結合,并通過其PYRIN結構域與RIG-I蛋白結合,從而促進IAV誘導的K63連接的多泛素化和RIG-I激活。總之,該研究工作表明IFI16是流感病毒感染期間RIG-I信號的正向調節劑,突顯了其在RIG-I-樣受體介導的對IAV和其他RNA病毒的先天免疫應答中的作用,并暗示了其可能被利用來調節抗病毒反應。 

  

  流感病毒是呼吸道感染的最重要原因之一,在美國2019-2020季節期間,至少導致2600萬例流感疾病,25萬例住院治療和14000例死亡。甲型(H1N1/ pdm2009H3N2和乙型流感(B / YamagataB / Victoria血統)主要是季節性流感流行的原因。此外,禽流感病毒仍然是對人類健康的威脅,尤其是H5H7H9亞型。盡管接種疫苗是控制A型流感病毒(IAV)的最有效方法,但是預測進化的免疫原性抗原表位以及疫苗生產和分發方面的挑戰通常會限制疫苗的功效和可用性。因此,針對流感病毒感染的有效干預措施的開發仍然是公共衛生的一項迫切需求。靶向對流感感染至關重要的必需宿主因子是一種有前途的抗病毒策略。 

  已經描述了幾種模式識別受體家族,包括Toll樣受體,視黃酸誘導型基因IRIG-I)樣受體(RLR)和核苷酸寡聚化域樣受體,它們參與了流感病毒模式識別受體的識別。其中,RIG-I被認為是流感病毒的最重要感應器。它結合病毒的5'ppp-RNA,導致其發生構象變化,并暴露其caspase激活和募集結構域,然后通過E3連接酶(如三重基序25TRIM25))和RIPLET的作用泛素化。此過程導致RIG-I與線粒體抗病毒信號轉導(MAVS)銜接子相互作用,從而導致IRF3IRF7NF-κB隨后被激活,從而誘導I型干擾素(IFN-I)和炎癥細胞因子的釋放。因此,必須嚴格調節RIG-I的激活,以確保有效的病毒抑制,同時最大程度地減少過度的炎癥反應。 

  IFN-γ誘導蛋白16IFI16)是含有吡喃和HIN結構域(PYHIN)的蛋白質家族的成員,該家族編碼共享200個氨基酸特征基序(HIN)的一類同源蛋白質。IFI16最早被報道是涉及先天信號轉導和病毒DNA的感應器,它在真核細胞中起先天免疫感應器的作用。最近,發現IFI16直接結合基孔肯雅病毒基因組RNA并限制病毒復制和成熟,這進一步表明IFI16可能在RNA病毒感染中起關鍵作用。然而,尚未闡明IFI16在流感病毒感染中的確切作用。 

  在這里,該研究表明,被確定為流感病毒RNA結合蛋白(RBP)的IFI16IAV感染過程中在體內和體外均被高度誘導。該研究進一步證明,IFI16通過將其HINa結構域與RIG-I啟動子結合而上調RIG-I轉錄,并與IAV病毒RNAvRNA)和RIG-I相互作用,從而促進流感病毒誘導的RIG-I K63連接的多聚泛素化。總體而言,這些結果表明,IFI16是針對流感病毒感染的抗病毒先天免疫應答中RIG-I信號傳導的關鍵正調節劑,突顯了其在RIG-I-樣受體介導的對IAV和其他RNA病毒的先天免疫應答中的作用,并暗示了其可能被利用來調節抗病毒反應。 

  

   (來源:iNature 

  原文出處:Jiang, Z., Wei, F., Zhang, Y. et al. IFI16 directly senses viral RNA and enhances RIG-I transcription and activation to restrict influenza virus infection. Nat Microbiol (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-021-00907-x 

  鏈接:https://www.nature.com/articles/s41564-021-00907-x 

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