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中科院微生物所劉文軍團隊揭示流感病毒誘發細菌共感染的新機制

2021-05-25

  2021518日,中國科學院微生物研究所劉文軍研究團隊Cell Reports發表了題為“Induction of cyclophilin A by influenza A virus infection facilitates group A Streptococcus coinfection”的研究論文。 

  該研究發現宿主蛋白CyclophilinA CypA)對A組鏈球菌(GAS)的感染至關重要,而誘導CypA表達是A型流感病毒(IAV)促進細菌共感染的一種新途徑,提示CypA是繼發性細菌感染的一個具有前景的治療靶點。 

  1918年的流感大流行導致全世界超過5000萬人死亡。大多數死亡是由于IAV誘發了細菌共感染,而不是病毒的直接影響。同樣,在2009年流感大流行期間,細菌共感染情況與IAV導致的死亡率呈正相關,重癥監護室近30%的重癥流感患者因合并感染GAS、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和流感嗜血桿菌等而導致病情加重。 

  抗生素的使用可以限制細菌共感染,從而減少流感相關的死亡。然而,隨著細菌耐藥性的增加,IAV引起的細菌共感染將不可避免地成為導致重癥肺炎的重要原因之一。因此,了解IAV誘發細菌共感染的潛在機制對于抗共感染藥物的研究具有重要意義。 

  IAV繼發細菌共感染是一個非常復雜的過程,是病毒、細菌和宿主相互作用的結果。目前研究認為,IAV感染可以通過與細菌表面直接相互作用、破壞呼吸道的生理功能、上調細胞表面細菌粘附受體的表達、抑制抗細菌免疫反應等途徑增加機體對細菌感染的易感性。然而,導致IAV誘發細菌共感染的關鍵宿主因素仍然難以確定。 

  CypA是一種肽基-脯氨酸順/反異構酶,參與病毒感染、蛋白質折疊、細胞信號傳導、炎癥和腫瘤發生等生物學過程。該團隊的前期研究表明,CypA能夠調控IAV復制,促進RIG-I介導的抗病毒天然免疫應答,并且IAV感染后CypA表達顯著上調(eLife2017Cell Microbio2009)。此外,有報道稱CypA的抑制劑環孢素Acyclosporine A, CsA)有助于某些細菌感染的治療。因此,推測CypA可能參與了IAV誘發細菌共感染的過程。 

  該研究發現IAV感染后顯著上調的CypA能夠與黏著斑激酶(focal adhesion kinaseFAK)相互作用,抑制E3連接酶cCbl介導的FAK的泛素-蛋白酶體途徑降解,并通過正調控FAK/Akt信號通路增強GAS粘附受體integrin α5的表達和肌動蛋白重排,從而促進GAS的粘附和入侵。這些研究結果表明,CypAGAS感染中發揮著至關重要的作用,IAV可通過誘導宿主蛋白CypA的上調促進細菌共感染,提示IAV誘導關鍵宿主蛋白的表達是其繼發細菌共感染的另外一種重要途徑。 

  同時,該研究還發現免疫抑制藥物CsA(也是CypA的抑制劑)能夠顯著抑制IAV-GAS共感染。眾所周知,CsA廣泛應用于移植醫學,與標準免疫抑制治療相比,CsA在移植中的使用有助于降低細菌感染的發生率。在該研究中,CsA通過靶向CypA調控FAK/Akt通路可以解釋這一臨床現象。因此,該研究為繼發性細菌感染提供了一個很有應用前景的治療靶點。 

    

  流感病毒誘導的CypA促進A組鏈球菌的粘附和入侵 

    

  流感病毒通過誘導宿主蛋白CypA的表達上調促進細菌共感染的模式圖 

  中國科學院微生物研究所孫蕾項目研究員、劉文軍研究員為論文共同通訊作者,博士研究生白曉園為論文第一作者,王北難研究員提供了重要幫助。該研究得到中國科學院戰略性先導科技專項(B類)、國家自然科學基金委、國家科技部等資助。 

  

   (來源:生命科學前沿) 

  原文出處:Bai X, Yang W, Luan X, Li H, Li H, Tian D, Fan W, Li J, Wang B, Liu W, Sun L. Induction of cyclophilin A by influenza A virus infection facilitates group A Streptococcus coinfection. Cell Rep. 2021 May 18;35(7):109159. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109159. PMID: 34010655. 

  鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124721005015?via%3Dihub 

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